Mio figlio ha una malattia rara l’analisi del genoma può aiutarlo?


Mio figlio, di 14 anni, presenta deficit intellettivo, bassa statura, convulsioni e un soffio al cuore. Nessuno stato capace di dirci quale sia la sua malattia. Per noi sarebbe importante saperlo: sia perch con una diagnosi precisa forse potremmo avere una cura migliore, sia perch non abbiamo ancora rinunciato di pensare a un secondo figlio. Ci propongono l’analisi dell’esoma. Che cos’?

Risponde
Bruno Dallapiccola
Direttore scientifico Ospedale pediatrico Bambino Ges, Roma

Il National Institute of Health degli Stati Uniti ha calcolato che circa il 6% di tutti i malati rari, globalmente considerati, non abbia una diagnosi. Tale percentuale diventa significativamente pi alta nel caso delle persone con disabilit mentale, soprattutto se associata a difetti congeniti e a dismorfismi (fino al 40% e oltre). Le ragioni della non-diagnosi sono molte e in primo luogo sono legate al problema stesso della rarit. Tra le oltre 7 mila malattie rare oggi note, almeno 5 mila hanno frequenze inferiori a un caso per milione di cittadini, il che implica pochi casi al mondo e perci la difficolt o l’impossibilit di trovare un centro esperto . Una seconda ragione che spesso il quadro pu essere relativamente aspecifico. La terza ragione che il paziente pu mostrare una presentazione atipica di una malattia nota, che perci sfugge alla diagnosi. Inoltre, almeno l’1-2% dei malati rari associa due malattie e la loro combinazione d origine a un nuovo fenotipo cinico. Da ultimo, un paziente pu avere una malattia mai descritta in precedenza e quindi non individuabile a livello clinico.

Nuove tecniche di analisi del Dna

Sappiamo tuttavia che oltre il 90% di queste condizioni ha un’origine genetica e la rivoluzione genetica ha sviluppato tecniche di analisi del genoma, rapide e a basso costo (poche centinaia di euro). Queste tecniche possono essere oggi utilizzate con vari livelli di profondit di analisi. Ad esempio, in presenza di un generico sospetto clinico, come un’encefalopatia epilettica, pu essere semplicemente analizzato un pannello di alcune dozzine di geni noti per la loro associazione con quello specifico quadro clinico. Oppure l’analisi pu essere allargata a tutti i geni-malattia oggi noti, circa 6.800, attraverso lo studio dell’esoma clinico o mendelioma. Oppure ancora, ma al momento esclusivamente con finalit di ricerca, pu essere analizzata l’intera parte codificante del genoma (WES o Wide Exome Sequencing), che include oltre 20 mila geni. Infine possibile sequenziare l’intero genoma e perci sia la parte codificante proteine sia quella non codificante (WGS o Wide Genoma Sequencing).

Parte codificante del genoma e Dna spazzatura

L’esperienza pi ampia fatta negli ultimi anni con i pazienti orfani di diagnosi stata acquisita attraverso il WES, con il presupposto che la parte pi significativa delle mutazioni responsabili di queste malattie si localizzi nella parte codificante del genoma. Il che non sempre vero: con il tempo abbiamo imparato a riconoscere il ruolo funzionale della parte non codificante del genoma, che non si identifica pi col termine dispregiativo di DNA spazzatura, come avveniva fino a quale anno fa.

Interpretazione dei dati

Purtroppo, l’analisi dell’intero genoma molto complessa, anche perch se da un lato divenuto relativamente facile ottenerne la sequenza, dall’altro lato l’interpretazione dei risultati molto complicata, anche perch al momento non siamo in grado di interpretare con certezza il significato di tutte le variazioni osservate. La casistica in alcuni centri di ricerca, come l’Ospedale Bambino Ges, dove dal 2013 stato avviato un programma di questo tipo, indica che nel 50-70% dei pazienti senza diagnosi, se vengono usati criteri stringenti di selezione clinica, lo studio dell’esoma in grado di identificare la causa della malattia e questo un importante obiettivo per il paziente e la sua famiglia.

La diagnosi

Tuttavia nella maggior parte dei casi, il paziente la persona che trae minor beneficio da questa informazione: raramente il raggiungimento di una diagnosi precisa ha un significativo impatto sulla presa in carico. Piuttosto, la diagnosi consente di chiarire i meccanismi attraverso i quali si origina la malattia e di rendere possibile una consulenza genetica mirata, compreso l’eventuale rischio di ricorrenza nel caso di future gravidanze e la possibilit di monitorare quelle a rischio. verosimile che l’analisi che le stata proposta riguardi l’esoma clinico cio quella limitata a tutti i geni-malattia noti, la pi disponibile presso diversi laboratori di genetica .

23 dicembre 2018 (modifica il 23 dicembre 2018 | 14:04)

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Autore dell'articolo: admin